Биохимия Эсиндеби

Pain биохимиясы: Бардык оору синдромдору сезгенүү профилине ээ. Сезгенүү профили адамда ар кандай болушу мүмкүн, ошондой эле бир адамда ар кандай мезгилде өзгөрүшү мүмкүн. Оору синдромдорун дарылоо бул сезгенүү профилин түшүнүү. Pain синдромдору медициналык, хирургиялык жол менен же экөө тең дарыланат. Максат - сезгенүү медиаторлорунун өндүрүшүн басуу / басуу. Жана ийгиликтүү натыйжа аз сезгенүүгө алып келет жана, албетте, аз оорутат.

Биохимия Эсиндеби

максаты:

• Ким негизги ролду ойнойт
• биохимиялык кандай механизмдер бар?
• кесепети кандай болушу мүмкүн?

Сезгенүү Review:

негизги Оюнчулар

Эмне үчүн менин ийним жабыркайт? Ийне оорусунун нейроанатомиялык жана биохимиялык негиздерине сереп

ABSTRACT

Эгерде пациент "Эмне үчүн менин ийиним ооруйт?" Деп сураса, маектешүү тез арада илимий теорияга жана кээде негизсиз божомолго бурулат. Көбүнчө, доктур алардын түшүндүрмөсүнүн илимий негиздеринин чектерин билип, ийин оорусунун мүнөзүн түшүнбөстүгүбүздүн толук эместигин көрсөтөт. Бул карап чыгуу плечо оорусуна байланыштуу фундаменталдык суроолорго жооп берүүгө жардам берүү үчүн тутумдаштырылган ыкманы колдонуп, келечектеги изилдөө жана ийин оорусун дарылоонун жаңы ыкмалары жөнүндө түшүнүк берүү үчүн. Биз (1) перифериялык рецепторлордун, (2) перифериялык ооруну кайра иштетүүчү же "ноцицепция", (3) жүлүн, (4) мээ, (5) далыдагы рецепторлордун жайгашуусун жана (6) ) ийиндин нервдик анатомиясы. Ошондой эле, бул факторлор клиникалык көрүнүштүн, диагноздун жана ийиндин оорушун дарылоонун өзгөрүлмөлүүлүгүнө кандайча өбөлгө түзүшү мүмкүн экендигин карап чыгабыз. Ушундай жол менен биз перифериялык ооруну аныктоо тутумунун курамдык бөлүктөрүнө жана клиникалык ооруну пайда кылуу үчүн өз ара аракеттенип жаткан далы оорусундагы борбордук ооруну иштеп чыгуу механизмдерине сереп берүүнү көздөп жатабыз.

КИРИШҮҮ: доктур ҮЧҮН КАЙГЫ SCIENCE маанилүү Өтө кыска HISTORY

Жалпысынан, оору мүнөзү өткөн кылымда көптөгөн карама-каршылыктардын темасы болуп келген. 17-кылымда Декарттын теориясы1 оорунун интенсивдүүлүгү ткандардын травмасынын көлөмүнө түздөн-түз байланыштуу экендигин жана оору өзүнчө бир жол менен иштетилгенин айткан. Мурунку көптөгөн теориялар ооруну мээдеги "өзгөчө" перифериялык оору рецепторунун стимулдаштырылышынын натыйжасы деп эсептеп, ушул "дуалисттик" Декарттык философияга таянган. 20-кылымда эки карама-каршы теориянын ортосундагы илимий салгылашуу башталды, тактап айтканда, спецификация теориясы жана калып теориясы. Декартиялык "спецификалуулук теориясы" ооруну өз аппараты менен сенсордук киргизүүнүн белгилүү бир өзүнчө модалдуулугу деп эсептесе, "үлгү теориясы" бул оору спецификалык эмес рецепторлордун катуу дүүлүгүүсүнүн натыйжасында пайда болгон деп эсептеген.2 1965-жылы Уолл жана Мелзак 3 оору дарбазасы теориясы оору кабылдоо сезүү кайтарым жана борбордук толкунданып системасы тарабынан модуляцияланган бир моделге далил келтирген. Ошол эле мезгилде оору теориясындагы дагы бир ири жылыш опиоиддердин иш-аракеттеринин конкреттүү режиминин ачылышына алып келди.4 Кийинчерээк, нейровизуалдык жана молекулярдык медицинанын акыркы жетишкендиктери оору жөнүндө жалпы түшүнүгүбүздү кеңейтти.

Демек, мунун оорусуна кандай тиешеси бар? Бир кишидей оору жалпы клиникалык көйгөй болуп саналат, ошондой эле пациенттин оорусун мыкты диагноздоо жана дарылоо үчүн ооруну дене аркылуу иштетүү жолун бекем түшүнүү зарыл. Ооруну иштеп чыгуу боюнча билимибиздеги жетишкендиктер патология менен ооруну кабылдоонун дал келбестигин түшүндүрүүгө мүмкүнчүлүк берет, ошондой эле айрым пациенттер эмне үчүн айрым дарылоого жооп бербей жаткандыгын түшүндүрүүгө жардам берет.

Оору базалык түзүүчүсү

Перифериялык сезүү рецепторлору: механорецептор жана nociceptor

Адамдын таяныч-кыймыл аппаратынын тутумунда перифериялык сезүү рецепторлорунун көптөгөн түрлөрү бар. 5 Алар функцияларына (механорецепторлор, терморецепторлор же ноцепторлор сыяктуу) же морфологияга (эркин нерв учтары же капсулаланган рецепторлордун ар кандай түрлөрү) жараша классификацияланат. Андан кийин рецептордун ар кандай түрлөрү субклаздаштырылышы мүмкүн. белгилүү бир химиялык маркерлердин болушу. Мисалы, рецепторлордун ар башка функционалдык класстарынын ортосунда олуттуу кайчылашуулар бар

Перифериялык ооруну иштетүү: ocНосицепция

Ткандардын жаракат алышына жабыркаган клеткалар, анын ичинде брадикинин, гистамин, 5-гидрокситриптамин, АТФ, азот кычкылы жана кээ бир иондор (K + жана H +) бөлүп чыгаруучу сезгенүү медиаторлору кирет. Арахидон кислотасы жолунун активдешүүсү простагландиндердин, тромбоксандардын жана лейко-триендердин пайда болушуна алып келет. Цитокиндер, анын ичинде интерлейкиндер жана шишик некроз фактору, ошондой эле нервдик өсүү фактору (NGF) сыяктуу нейротрофиндер бөлүнүп чыгып, сезгенүүнү жеңилдетүүгө тыгыз катышышат.15 Козголуучу аминокислоталар (глутамат) жана опиоиддер сыяктуу башка заттар ( Эндотелин-1) курч сезгенүү реакциясына да катышкан.16 17 Бул агенттердин айрымдары түздөн-түз ноцицепторлорду активдештириши мүмкүн, ал эми кээ бирлери башка клеткаларды жалдап, андан кийин жеңилдетүүчү агенттерди бошотушат.18 Бул жергиликтүү процесс процесстин натыйжалуулугун жогорулатат Ноцицептивдик нейрондордун кадимки киришине жана / же адатта субстрогдук кириштерге жооп алууну "перифериялык сенсибилизация" деп аташат.

NGF жана убактылуу сезгич катион каналы subfamily V мүчөсү 1 (TRPV1) кабылдагычы сезгенүү жана ноцицептордук сезимталдуулукка келгенде симбиотикалык байланышка ээ. Сезгенген ткандарда пайда болгон цитокиндер NGF өндүрүшүнүн көбөйүшүнө алып келет. 19 NGF гистаминдин жана серотониндин (5-HT3) бөлүнүп чыгышын стержень клеткалары стимулдайт, ошондой эле ноцепторлорду сезгич кылып, А касиеттерин өзгөртөт? булардын көпчүлүгү ноцицептивдүү болуп калат. TRPV1 рецептору алгачкы афференттик жипчелердин субпопуляциясында болот жана капсаицин, жылуулук жана протон менен активдешет. TRPV1 рецептору афференттик буланын клетка денесинде синтезделип, перифериялык жана борбордук терминалдарга жеткирилип, ноцицептивдик афференттердин сезимтал болушуна шарт түзөт. Сезгенүү натыйжасында перифериялык NGF өндүрүшү пайда болуп, андан кийин ноцицептордук терминалдардагы тирозинкиназа рецепторунун 1-түрдөгү рецепторуна туташат, андан кийин NGF клетка денесине ташылат, ал TRPV1 транскрипциясын жөнгө салууга алып келет жана натыйжада ноцицептордун сезгичтиги жогорулайт.19 20 NGF жана башка сезгенүү медиаторлору ошондой эле TRPV1ди ар кандай экинчи катардагы кабарчы жолдору аркылуу сезгич кылышат. Башка көптөгөн рецепторлор, анын ичинде холинергиялык рецепторлор,? -Аминобутир кислотасы (ГАБА) рецепторлору жана соматостатин рецепторлору, ошондой эле, чет өлкөлүк ноцицепторлордун сезимталдыгына катышат деп эсептелет.

Көпчүлүк сезгенүү медиаторлору плечо оору жана ротатордук манжалар оорусуна тиешеси бар.21 25 Кээ бир химиялык медиаторлор ноцицепторлорду түздөн-түз активдештирсе, көпчүлүгү сезгич нейрондун өзүн түздөн-түз активдештирүүнүн ордуна, анын өзгөрүшүнө алып келет. Бул өзгөрүүлөр которуудан кийинки эрте же кечиктирилген транскрипцияга байланыштуу болушу мүмкүн. Буга мисал катары TRPV1 рецепторундагы же чыңалуудагы ион каналдарындагы мембрана менен байланышкан белоктордун фосфорланышынан келип чыккан өзгөрүүлөр келтирилген. Буга мисал катары TRV1 канал өндүрүшүнүн NGF менен шартталган көбөйүшүн жана клетка ичиндеги транскрипция факторлорунун кальцийдин айынан активдешүүсүн камтыйт.

Молекулалык механизмдерин Nociception

Ооруу сезими бизди чыныгы же келе жаткан жаракат жөнүндө эскертип, тийиштүү коргоочу жоопторду жаратат. Тилекке каршы, оору эскертүү тутуму катары пайдалуулугунан эскирип, анын ордуна өнөкөт жана алсыратат. Өнөкөт фазага өтүү жүлүндүн жана мээнин ичиндеги өзгөрүүлөрдү камтыйт, бирок оору жөнүндөгү билдирүү баштапкы сенсордук нейрондун деңгээлинде башталат. Бул нейрондордун термикалык, механикалык же химиялык мүнөздөгү ооруну пайда кылган дүүлүктүргүчтөрдү кантип аныктай тургандыгын аныктоо аракети жаңы сигнал берүүчү механизмдерди ачып, курч оорудан туруктуу ооруга өтүүнү жеңилдеткен молекулярдык кубулуштарды түшүнүүгө жакындатты.

Нейрохимия Of оору кабылдагычтарга

Протоколу бардык оору кабылдагычтарга басымдуу excitatory Нейротрансмиттер болуп саналат. бойго жеткен DRG боюнча Гистохимиялык изилдөөлөр ошентсе да, оролбогон C була эки кенен класстарды көрсөтүүдө.

Химиялык таразалап Pain Анысы аз келгенсип

Жогоруда айтылгандай, жаракат жылуулук жана механикалык бир сигналга да оору кабылдагычтарга кылдаттыгын жогорулатуу менен оору тажрыйбасын бетер. Бул кубулуш натыйжасында, жарым-жартылай, өндүрүштөн жана химиялык медиаторлордун бошотуу баштапкы сезүү терминалынын эмес жана нейрон клеткалардан (мисалы, талчалары;, мачта клеткалары, neutrophils жана бөлүкчөлөрүнөн) environment36 менен (сүрөт. 3). Кээ бир компоненттер сезгенүү шорпосу (мисалы, протон, ATP, серотонин же липиддердин) nociceptor бетиндеги ион каналдары менен иш Хелп менен түздөн-түз нейрондордун жандануусу өзгөртө албайт, башка (мисалы, bradykinin жана NGF) metabotropic кабылдагыч менен байлап, cascades11 белги экинчи элчи аркылуу алардын кесепеттерин ортомчу. Олуттуу прогресс мындай modulatory механизмдерин биохимия негизин түшүнүү менен кабыл алынган.

Клетка сыртындагы протондор жана ткандардын кислотасы

Жергиликтүү кыртыш acidosis зыян айырмаланып психологиялык жооп болуп саналат, жана алар менен байланыштуу оору же бир нерсе жакпай калса даражасы, ошондой эле acidification37 баллдык менен байланыштуу, иншаАллах. териге кислотасы колдонуу (рН 5) үчүнчү же кабыл талаасы 20 innervate polymodal оору кабылдагычтарга көбүрөөк туруктуу ташталышын өндүрөт.

Оорунун Клетка жана Молекулярдык Механизмдери

жалпылаган

толкунданып системасы таап, жылуулук жана механикалык сигналдар, ошондой эле айлана-чөйрөнү коргоо жана ички химиялык түшүргөн бир катар чечмелейт. Катуу, бул сигналдар курч оору, жана туруктуу зыян шартта, оору берүү жолуна эки элеттик жана кыжырдануу менен борбордук системасынын компоненттери оору сигналдарды жогорулатуу жана гиперсезгичтик өндүрүү, зор пластикасын көрсөтүү түзөт. пластикалык коргоочу зериктирбегенден көмөктөшөт, ал пайдалуу болушу мүмкүн, бирок бул өзгөрүүлөр сакталып жатканда, өнөкөт оору абалы себеп болушу мүмкүн. Генетика, electrophysiological жана дары-дармек изилдөөлөр табууну, коддоо жана ооруну пайда зыяндуу сигналдар Модулатион негизинде молекулярдык машинага түшүндүрүп жатышат.

Киришүү: Туруктуу Pain каршы курч

Figure 5. Чучук (Борбордук) маа-

1. Протоколу / NMDA кабылдагыч-арачылыгы маа-. Күчтүү дүүлүктүрүүдөн же туруктуу жаракаттан кийин, С жана А активдештирилгенби? ноцицепторлор ар кандай нейротрансмиттерлерди, анын ичинде длутамат, P заты, кальцитонин-генге байланыштуу пептид (CGRP) жана ATPди, үстүртөн мүйүздүн кызыл лампасында I чыккан нейрондорго бөлүп чыгарышат. Натыйжада, постсинаптикалык нейрондо жайгашкан демейдегиден унчукпаган NMDA глутамат рецепторлору эми сигнал берип, клетка ичиндеги кальцийди көбөйтүп, кальцийге көз каранды белги берүүчү жолдорду жана митоген менен активдешкен протеин киназа (MAPK), экинчи протеинди активдештире алат, протеин киназа C (PKC) , протеин киназы A (PKA) жана Src. Бул окуялар каскады чыгуучу нейрондун дүүлүгүүсүн жогорулатат жана мээге оору жөнүндө билдирүүлөрдү берүүнү жеңилдетет.
2. Disinhibition. Кадимки шарттарда ингибитор аралык нейрондор (көк) ламина I чыгаруучу нейрондордун дүүлүгүүсүн төмөндөтүү жана ооруну өткөрүүнү (ингибирлөөчү тон) модуляциялоо үчүн GABA жана / же глицинди (Gly) тынымсыз бөлүп чыгарат. Бирок, жаракат алган учурда, бул ингибирлөө жоголуп, натыйжада гипералгезия пайда болот. Мындан тышкары, disinhibition нозицептивдүү эмес миелиндүү А-ны иштетиши мүмкүнбү? адатта, зыянсыз стимулдар азыр ооруткан катары кабыл алынган, мисалы, ооруну берүү схемасын тартуу үчүн негизги afferents. Бул жарым-жартылай, дүүлүктүрүүчү ПККны дезингибирлөө жолу менен болот? ички ламинада интернейрондорду чагылдырган II.
3. Microglial жандандыруу. Перифериялык нерв жаракаттары микроглиалдык клеткаларды стимулдай турган ATP жана химокин фракталкиндин бөлүнүп чыгышына шарт түзөт. Атап айтканда, пуринергиялык, CX3CR1 жана микроглиядагы толл сыяктуу рецепторлордун активдешүүсү мээден келип чыккан нейротрофиялык фактордун (BDNF) бөлүнүп чыгышына алып келет, бул ламина I чыгарган нейрондор менен чыккан TrkB рецепторлорун активдештирүү аркылуу дүүлүгүүнү күчөтөт жана зыяндуу жана зыяндуу дүүлүктүрүүгө жооп катары күчөгөн оору (башкача айтканда, гипералгезия жана аллодиния). Активдештирилген микроглия цитокиндердин көп бөлүгүн бөлүп чыгарат, мисалы, шишик некроз фактору? (TNF?), Интерлейкин-1? жана 6 (IL-1?, IL-6), жана борбордук сенсибилизацияга өбөлгө болгон башка факторлор.

Химиялык айланасындагылар сезгенүүсү

Четки сезгичтик көбүнчө нерв талчасынын химиялык чөйрөсүндөгү сезгенүүгө байланыштуу өзгөрүүлөрдөн келип чыгат (Макмахон жана башкалар, 2008). Ошентип, ткандардын жабыркашы активдешкен ноцицепторлордон же жаракат алган аймакка кирип кеткен (анын ичинде мачта клеткалары, базофилдер, тромбоциттер, макрофагдар, нейтрофилдер, эндотелий клеткалары, кератиноциттер жана активдешкен ноцицепторлордон же нервдик эмес клеткалардан бөлүнүп чыккан эндогендик факторлордун топтолушу менен коштолот). фибробласттар). Жамааттык. "сезгенүү шорпосу" деп аталган бул факторлор сигнал берүүчү молекулалардын, анын ичинде нейротрансмиттерлердин, пептиддердин (P заты, CGRP, брадикинин), эйкозиноиддер жана ага байланыштуу липиддер (простагландиндер, тромбоксандар, лейкотриендер, эндоканнабиноиддер), нейротрофиндер, цитокиндер , жана химокиндер, ошондой эле клеткадан тышкары протеаздар жана протондор. Белгилей кетчү нерсе, ноцицепторлор ушул сезгенүүнү же про-алгезиялык агенттердин ар бирин таанып, аларга жооп кайтарууга жөндөмдүү бир же бир нече клетка бетиндеги рецепторлорду экспрессиялайт (Figure 4). Мындай өз ара аракеттенүү нерв талчасынын дүүлүгүүсүн күчөтүп, температурага же тийүүгө сезимталдыгын жогорулатат.

Албетте сезгенүү ооруну азайтуу үчүн жалпы мамиле сезгенүү шорпо компоненттеринин синтезделишинде же топтолушун жокко билдирет. Бул мыкты cyclooxygenases (Кокс-1 жана Кокс-2) Простогландиндер синтези катышкан тоскоол сезгенүүгө кайгы жана hyperalgesia азайтуу аспирин же аспирин сыяктуу стероиддик эмес сезгенүүгө каршы дары тарабынан көрсөтүлгөн. Экинчи ыкма nociceptor учурда сезгенүү агенттердин аракеттерине бөгөт коюу болуп саналат. Бул жерде биз аралыкта маа- уюлдук механизмдерин эске жаңы түшүнүүгө жардам берет, же сезгенүү ооруну дарылоодо жаңы терапиялык стратегиясынын негизин түзгөн мисалдарды көрүүгө болот.

NGF, балким, мыкты embryogenesis учурунда жашоо жана сезүү нейрондордун өнүктүрүү үчүн зарыл болгон бир neurotrophic бири катары анын ролу менен белгилүү, бирок, бойго жеткен, NGF ошондой эле кыртыштын зыян жагдайда өндүрүлгөн жана азгырмалуу шорпо маанилүү компоненти болуп саналат (Ritner и ал., 2009). көптөгөн уюлдук максаттардын арасында NGF жогорку төп NGF сезгич Тирозин билдирип, түздөн-түз peptidergic C була оору кабылдагычтарга жөнүндө актылар, РС, ошондой эле аз кызыгып neurotrophin алуучуга, p75 (Чао, 2003; Снайдер менен МакМахон 1998). NGF эки убактылуу айырмаланган механизмдер аркылуу жылуулук жана механикалык стимулдарга күчтүү гиперсезгичтик өндүрөт. Алгач NGF-РС-ара, анын ичинде phospholipase С ылдый белги жол (КУЭТ), mitogen-жандырылды белок Креатинкиназа (MAPK) жана phosphoinositide 3-КРЕАТИНКИНАЗА (PI3K) жандырат. Бул аралыкта nociceptor терминалында максаттуу протеиндердин иш бөгөт натыйжасы, өзгөчө TRPV1, уюлдук жана жүрүш-туруш жылуулук сезимталдыгын кескин өзгөрүшүнө алып келүүчү (Чуанг ж.б.., 2001).

Нороцептивдик механизмдерине карабастан, нейротрофиндин же цитокиндин сигналдашуусуна тоскоол болуу сезгенүү оорусун же натыйжасында ооруну контролдоонун негизги стратегиясы болуп калды. Негизги ыкма NGF же TNF- бөгөттөөнү камтыйт? нейтралдаштыруучу антитело менен аракет. TNF-? Учурда, бул ревматоиддик артритти кошо алганда, көптөгөн аутоиммундук ооруларды дарылоодо эффективдүү натыйжа берди, бул ткандардын кыйрашынын жана гипералгезиянын коштоосунда кескин төмөндөшүнө алып келди (Atzeni et al., 2005). Эрезеге жеткен Nociceptorго NGFтин негизги иш-аракеттери сезгенүү учурунда пайда болгондуктан, бул ыкманын артыкчылыгы гипералгезия таасир этпестен төмөндөйт кадыресе оору сезүү. Чынында эле, сезгенүү оору синдромдор дарылоо үчүн каршы NGF антителолор Азыркы клиникалык сыноолор бар (Hefti .Удаалаш., 2006).

Протоколу / NMDA Receptor-арачылыгы маа-

Кармаган оору экинчи тартиптеги көкүрөк мүйүз нейрондордо excitatory кийинки кичинекей заряддарды (EPSCs) иштеп, оору кабылдагычтарга борбордук терминалдарынан глутамат бошотуу менен ишарат кылат. Бул, биринчи кезекте, postsynaptic AMPA жана ionotropic протоколу кабылдагыч kainate чакан ишке аркылуу пайда болот. postsynaptic нейрондун суб-чектик EPSCs ролун акыр-аракеттер мүмкүн болгон атышуудан жана жогорку тартиби нейрон менен оору кабар берүү алып келет.

Башка изилдөөлөр чагылтуу нейрондун өзгөрүшү, өзүнөн-өзү, кубаттуулугунун Тоскоол болуучу жүрүмүнө өз салымын экенин көрсөтүп турат. Мисалы, чет-жакалардагы нерв жаракат абдан K түшүп-жөнгө салуучу + - Cl- биргелешип Transporter KCC2, плазманы бир кабыкча боюнча кадимки K + жана Cl- градиенттерди сактоо үчүн абдан маанилүү (Coull .Удаалаш, 2003.). lamina Мен чагылтуу нейрондор менен көрсөтүлөт Downregulating KCC2, lamina Мен чагылтуу нейрондорду hyperpolarize ордуна Гебанын-A кабылдагыч жандантуу Ушундай Cl- жактарда болуп, бир көрүнүш, depolarize келет. Бул, өз кезегинде, жандануусу жогорулатуу жана оору берүүнү жогорулайт. Чынында эле, дары-дармек менен блокада же келемиштер менен KCC2 боюнча siRNA-арачылыгы downregulation механикалык allodynia негиз түзөт.

булагы:

Эмне үчүн менин ийиним зыян келтире алабы? плечо оору анатомиялык жана биохимиялык негизинде бир сын-пикир

Бенджамин Джон Floyd Дин, Степан Эдуард Gwilym, Andrew Джонатан Карр

Өч алуу Уюлдук жана молекулярдык механизми

Аллан I. Басбаум1, Диана М. Баутиста2, Грегори Шеррер1 жана Дэвид Юлиус3

Анатомия 1Department, California институтун, San Francisco 94158

Молекулярдык жана клетка биологиясы боюнча 2Department, California институтун, Physiology жана Беркли CA 94720 3Department, California институтун, San Francisco 94158

nociception молекулярдык механизми

Дэвид Джулиус * жана Аллан I. Басбаум

*Клеткалык жана молекулярдык фармакология бөлүмү, жана Анатомия жана физиология бөлүмдөрү жана В.М.Кек Фондунун Интегративдик Нейрология борбору, Калифорния университети, Сан-Франциско, Сан-Франциско, Калифорния 94143, АКШ (e-mail: julius@sokrates.ucsf.edu)