Орозо жана рак: молекулярдык механизмдери жана клиникалык Application

Alessio Nencioni, Ирен Caffa, Salvatore Cortellino жана Valter D. Longo

Кыскача мазмуну | аш болумдуу ажыратууга рагы клеткаларынын аялуу жана конкреттүү метаболиттер алардын көз карандылыгы рак мурунтан келе жатат. Орозо же орозо-туурайм диетанын (FMDs) кеб аман, ошентип, рак дарылоо кесепеттерин жакшыртуу рагы клеткаларынын жөндөмдүүлүгүн төмөндөтүүгө болот чөйрөсүн жаратуу, өсүү себептердин жана метаболиттер баскычтарда кенен өзгөртүүлөргө алып келет. Мындан тышкары, орозо кармап же FMDs нормалдуу, бирок рак клеткаларындагы химиотерапия туруктуулугун жогорулатуу жана дарылоо зыяндуу жана өмүргө коркунуч терс таасирлерин алдын алууга жардам бере кадимки ткандары менен өстүрүүгө өбөлгө түзөт. орозо дээрлик бейтаптар менен жол берилет, ал эми мал жана клиникалык изилдөөлөр да аз калория FMDs ирекет ишке аша турган жана жалпы коопсуз экенин көрсөтүп турат. дарылоо-Пайда болгон терс окуялардын жана натыйжалуулугун жыйынтыктары жөнүндө же болбосо орозо FMDs таасирин баалоо бир катар клиникалык сыноолор уланып жатат. Биз химиотерапия, иммунотерапия же башка дарылоо менен FMDs айкалышы, дарылоонун натыйжалуулугун жогорулатуу каршылык алууну алдын алуу жана терс таасирлерин азайтуу үчүн мүмкүн болгон келечектүү стратегияны экенин сунуштайбыз.

Тамактанууга жана жашоо менен байланышкан себептерден улам өнүгүп рак тобокелдиктин негизги аныктоочу болуп саналат, кээ бир рак түрлөрү башкаларга караганда тамактануу адаттарынан көбүрөөк көз каранды9. Бул түшүнүккө ылайык, семирүү биримдикте 14% бардык рак байланыштуу өлүмүнүн 20% га эсептелген States7, тамак-аш жана дене иши жөнүндө жолдомолорду иштеп чыгуу тобокелдигин төмөндөтүү үчүн алып баруучу cancer6. Кошумчалай кетсек, кадимки ткандардын эмес, рак клеткаларынын өсүүгө каршы сигналдарга баш ийбөөгө (онкогендик мутациялардан улам)10 жана алардын орозо шарттарына туура ыңгайлаша албагандыгын эске алганда11,12, калориясы чектелген кээ бир диеталар рактын алдын алуунун жана, балким, ракты дарылоонун ажырагыс бөлүгү болуп калышы мүмкүн, ошондой эле ракка каршы агенттердин эффективдүүлүгүн жана чыдамдуулугун жогорулатуунун каражаты катары 11-13.

Акыркы он жылдын ичинде биз рак treatment14,15 болуп көрбөгөндөй өзгөртүүлөрдү жана албан-албан ийгиликтер күбө да, натыйжалуу үчүн маанилүү муктаждык болуп, ошол жерде, балким, дарылоо ыкмалары үчүн шишиктер ошондой эле, ошондой эле маанилүү, стратегиясы рак treatments15,16 терс таасирлерин азайтуу үчүн. дарылоо-Пайда болгон терс окуялардын чыгарылган (TEAEs) медициналык oncology15,16 негизги тоскоолдуктар бири болуп саналат. Чынында эле, мисалы, антибиотиктер эле ооруканага жана агрессивдүү дарылоо (талап кылышы мүмкүн рак тажрыйбасы курч жана / же рак дарылоо төгүүнүн терс таасирлери менен көп ооруган, haematopoietic ёсъшъ жана кан куйдурууга) жана олуттуу, мисалы, (алардын жашоо сапатын таасир этет, chemotherapyinduced аралыкта жабыркашы) 16. Ошентип, натыйжалуу уулуу-жумшартуучу стратегиясы жүйөлүү жана негизги медициналык, коомдук жана экономикалык impact15,16 ээ болуусу керек.

күчтөр, дени сак клеткаларды орозо жай бөлүнүп кирүүгө жана жогорку корголгон режими бул therapeutics11,12,17 үчүн рак клеткаларынын ар кандай түрлөрүн уюмдардын маалымдуулугун көтөрүү жатканда да жардам дары алынган уулуу кордук каршы аларды коргойт. Бул ачылыш бир азык кийлигишүүсү мүмкүн рак терапиянын ар түрдүү жана бирдей маанилүү багыттарын чечүүгө жардам берет деп билдирет.

Бул пикир макалада TEAEs мокотуп, орозо кармап же орозо-туурайм диетаны (FMDs) пайдалануу менен, ошондой эле алдын алуу жана рак дарылоо үчүн биологиялык негиздемени талкуулашат. Ошондой эле, биз бул эксперименталдык approach18,19 орозо же FMDs турган рак менен ооруган бейтаптарга колдонулган жарыяланат жана уланып жаткан клиникалык изилдөөлөр иштеди көрсөтүп турат.

Системалык & уюлдук орозо жооп

Орозо кемик жана булчуъга тартып бөлүгүндө, негизинен, жарык көмүр булактарын колдонуу менен энергия жана метаболиттерди пайда ала турган режимге өтүү менен байланышкан көптөгөн зат жолдорунун иши өзгөрүүлөрдү алып келет. жүгүртүүдөгү гормондордун жана метаболиттерди баскычтарында өзгөрүүлөр клетканын бөлүнүшүндө азайышына алып келет жана зат алмашуу иш-аракет Нормалдуу клеткалар, акыр аягында канындагы insults11,12 аларды коргойт. Рак клеткалары, бул ачкачылык шарттарда ишке ашырган каршы өсүш баш ийбегени менен, кадимки клетканын карама-каршы жооп болушу мүмкүн, ошондуктан химиотерапия жана башка рак Дарылануунун курчутулат болот.

Системалык жооп ачка

орозо жооп глюкоза жүгүртүүдөгү баскычтарында тарабынан жарым-жартылай уюштурулуп жатат, инсулин, глюкагон, өсүү гормонун (GH), IGF1, глюкокортикоиддер жана адреналин. Адатта 6-24 саатка созулган алгачкы постсорбция фазасында инсулиндин деңгээли төмөндөп, глюкагондун деңгээли көтөрүлүп, боордун гликоген запастарынын бузулушуна (болжол менен 24 сааттан кийин чарчап калат) жана натыйжада энергия үчүн глюкозанын бөлүнүп чыгышына өбөлгө түзөт.

Глюкагон жана инсулиндин төмөн деңгээли триглицериддердин (көбүнчө май тканында сакталган) глицеринге жана эркин май кислоталарына бөлүнүшүнө түрткү берет. Орозо учурунда көпчүлүк ткандар май кислоталарын энергия үчүн колдонушат, ал эми мээ глюкозага жана гепатоциттер тарабынан өндүрүлгөн кетон денелерине таянат (кетон денелери май кислотасынын ?-кычкылдануусунан же кетогендик аминокислоталардан пайда болгон ацетил-КоАдан түзүлүшү мүмкүн). Орозонун кетогендик фазасында кетон денелери миллимолярдык диапазондогу концентрацияга жетет, адатта орозо башталгандан 2-3 күндөн кийин башталат. Майдан алынган глицерин жана аминокислоталар менен бирге кетон денелери глюконеогенезди иштетет, ал глюкозанын деңгээлин болжол менен 4мМ (длге 70мг) концентрациясында кармап турат, ал көбүнчө мээ тарабынан колдонулат.

Глюкокортикоиддер жана адреналин да зат жасоого түздөн-түз көмөк орозоКандагы канттын көлөмүн сактап калууга жардам берүүгө жана lipolysis20,21 дем. Белгилей кетчү жагдай, жок дегенде убактылуу GH жогорулатууга болот орозо да (gluconeogenesis жана lipolysis жогорулатуу жана аралыкта орнотулган глюкоза жолдорун азайтат), орозо IGF1 көлөмүн азайтат. Мындан тышкары, орозо шарттарда, IGF1 биологиялык иш 1 милдеттүү протеин инсулин сыяктуу өсүшү себеп деӊгээлине (IGFBP1) көбөйүшү менен жарым-жартылай токтотуп жатат, IGF1 жүгүртүүдөгү менен байланышып жана тиешелүү клетка бетиндеги receptor22 менен өз ара жол бербейт.

Акыр-аягы, орозо май кислотасы breakdown23,24 көбөйтөт адипонектинанын көлөмүн жогорулатуу, ал эми лептин бир гормон басымдуу бөлүгү ачка тоскоол adipocytes менен жүгүртүүдөгү көлөмүн азайтат. Ошентип, аягында, орозо сүт эмүүчүлөрдүн системалуу жооп айырмалоочу глюкоза жана инсулин төмөндүгү болуп саналат, глюкагон жана ketone органдарынын жогорку даража IGF1 төмөндүгү жана лептина жана адипонектинанын жогорку сапаты.

Уюлдук жооп ачка

Орозо кармоого дени сак клеткалардын жообу эволюциялык жактан сакталып, клетканы коргоону камсыздайт, жана жок дегенде моделдик организмдерде өмүрдүн узактыгын жана ден соолуктун узундугун узартат12,22,25-31. IGF1 белги каскадын ачкычы белги клеткалык денгээлде орозо таасирин ортомчу катышкан жол. Кадимки тамактануу учурунда протеинди керектөө жана аминокислоталардын көбөйүшү IGF1 деңгээлин жогорулатат жана AKT жана mTOR активдүүлүгүн стимулдайт, ошону менен протеин синтезин күчөтөт. Тескерисинче, орозо учурунда IGF1 деңгээли жана ылдый агымдагы сигналдар азайып, сүт эмүүчүлөрдүн FOXO транскрипция факторлорунун AKT аркылуу бөгөт коюусун азайтат жана бул транскрипция факторлорунун гендерди трансактивациялоосуна мүмкүндүк берип, гем оксигеназа 1 (HO1), супероксид дисмутазасы сыяктуу ферменттердин активдешине алып келет. SOD) жана антиоксиданттык активдүүлүгү жана коргоочу таасирлери бар каталаза32�34. Жогорку глюкоза деңгээли протеинкиназа А (PKA) стимулдайт. белги, Бул терс мастер-энергетикалык сенсор AMP-жандырылды белок КРЕАТИНКИНАЗА (AMPK) 35, жөнгө салат, өз кезегинде, 1 стресс каршылык копиялоо себеби алгачкы өсүү жооп белок (EGR1) билдирүүгө тоскоол (Msn2 жана / же ачыткы менен Msn4) 26,36 .

Орозо жана натыйжада глюкоза чектөө PKA иш-аракетине бөгөт коюу, AMPK ишин жогорулатуу жана EGR1 жандандыруу жана ошону менен миокард22,25,26, анын ичинде клетканы коргоочу таасирлерин жетишүү. Акырында, орозо жана FMDs (алардын курамын төмөндө караңыз) ошондой эле молекулярдык механизмдер аркылуу регенеративдик эффекттерди (1-куту) илгерилетүү мүмкүнчүлүгүнө ээ, алардын айрымдары рак оорусуна, мисалы аутофагияны жогорулатууга же сиртуин активдүүлүгүн индукциялоого22,37-49 .

Тамактанууга ыкмалар менен Рак FMDs

Онкологияда клиникага чейинки жана клиникалык жактан кеңири изилденген орозо кармоого негизделген диеталык ыкмалар суу орозосун (суудан башка бардык тамак-аш жана суусундуктардан баш тартуу) жана FMDs11,12,17,25,26,50-60 (таблица) камтыйт. 1). Алдын ала клиникалык маалыматтар онкологияда химиотерапиядан ДНКнын дени сак ткандарга зыянын алдын алуу жана сактоого жардам берүү сыяктуу клиникалык жактан маанилүү эффекттерге жетүү үчүн кеминде 48 сааттык орозо талап кылынышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат. чыдамкай chemotherapy52,53,61 учурунда жашоо сапаты.

Бирок, көпчүлүк бейтаптар суу орозосун аяктоодон баш тартышат же кыйынчылыктарга дуушар болушат жана аны менен байланышкан кеңейтилген калориянын жана микроэлементтердин жетишсиздигинин потенциалдуу тобокелдиктерин актоо кыйын. FMD - медициналык жактан иштелип чыккан тамактануу режимдери өтө төмөн калориялуу (башкача айтканда, күнүнө 300дөн 1,100 ккалга чейин), канттарды жана протеиндерди суу менен гана орозо кармоонун көптөгөн кесепеттерин кайра жаратат, бирок пациенттерге жакшыраак шайкештик жана тамактануу тобокелдигин азайтат22,61,62, 3. FMD учурунда бейтаптар, адатта, сууну чектөөсүз, кичинекей, стандартташтырылган жашылча сорпосу, шорпо, ширелер, жаңгак барлары жана чөп чайларын, ошондой эле микроэлементтүү кошумчаларды алышат. Жалпысынан дени сак адамдарда 5 күндүк ШМСнын 1 айлык циклинин клиникалык изилдөөсүндө диета жакшы кабыл алынган жана дененин жана дененин жалпы майын, кан басымын жана IGF62 деңгээлин азайткан3. Мурунку жана уланып жаткан онкологиялык клиникалык сыноолордо орозо кармоо же ШИС адатта ар бир 4-1 жумада, мисалы, химиотерапия режимдери менен айкалышта жүргүзүлүп келген жана алардын узактыгы 5 күндөн 52,53,58,61,63 күнгө чейин өзгөргөн68�3 . Маанилүү нерсе, бул изилдөөлөрдө эч кандай олуттуу жагымсыз окуялар (G52,53,58,61 деңгээли же андан жогору, Жагымсыз окуялардын жалпы терминология критерийлерине ылайык) билдирилген эмес.

кетогенетикалык Ленар

Кетогендик диеталар (KDs) нормалдуу калориялуу, жогорку майлуу жана аз углеводдорго ээ болгон диета режими69,70. Классикалык КДда майдын салмагы менен углевод менен протеиндин бириккен салмагынын ортосундагы катыш 4:1. Белгилей кетчү нерсе, FMDs да кетогендүү болуп саналат, анткени алар жогорку майлуу мазмунга ээ жана айлануу кетон денелеринин деъгээлинде олуттуу жогорулашын (?0.5 ммоль литр) индукциялоо жөндөмүнө ээ. Адамдарда КД ошондой эле IGF1 жана инсулин деңгээлин төмөндөтүшү мүмкүн (базалык маанилерден 20% ашык), бирок бул таасирлерге диетадагы углеводдордун жана протеиндердин деңгээли жана түрлөрү таасир этет71. КД кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтө алат, бирок алар адатта нормалдуу диапазондо (б.а. >4.4 ммоль/ литрге) сакталат71.

Белгилей кетчү нерсе, KDs адатта PI3K ингибиторлоруна жооп катары пайда болгон глюкозанын жана инсулиндин көбөйүшүнө жол бербөө үчүн натыйжалуу болушу мүмкүн, бул алардын натыйжалуулугун чектөө үчүн сунушталган72. Салттуу түрдө КДлар, негизинен, балдарда туруштук бербеген эпилепсияны дарылоо үчүн колдонулат69. Чычкан моделдеринде, КДлар антирактик эффекттерди жаратат, айрыкча глиобластомада70,72-86. Клиникалык изилдөөлөр көрсөткөндөй, рак менен ооруган бейтаптарда жалгыз агент катары колдонулганда КДлар олуттуу терапевтик активдүүлүккө ээ эмес жана бул диеталардын потенциалдуу пайдасын химиотерапия, радиотерапия, антиангиогендик дарылоо, PI3K ингибиторлору сыяктуу башка ыкмалар менен айкалыштырып издөө керектигин сунуштайт. жана FMDs72,73.

KDs перифериялык нервдерде жана гиппокампуста нейропротектордук таасири бар деп билдиришти87,88. Бирок, KDлердин орозо кармаганга же аша чапканга окшогон прогенеративдик таасири барбы же жокпу, ошондой эле KDs тирүү сүт эмүүчүлөрдү химиотерапиянын уулуулугунан коргой алабы же жокпу, аныктала элек. Белгилей кетчү нерсе, орозонун же ащы регенерациялык таасирлер клеткалык компоненттердин бузулушун жана көптөгөн клеткалардын өлүмүн камтыган ачкачылыкка жооп режиминен, ошондой эле клеткалар жана ткандар дуушар болгон кайра азыктануу мезгили менен көбөйтүлөт. реконструкция1. КДлар ачкачылык режимине кирүүгө мажбурлабагандыктан, клетка ичиндеги компоненттердин жана ткандардын чоң бузулушуна түрткү бербейт жана кайра тамактануу мезгилин камтыбайт, ошондуктан алар ащы тамакты калыбына келтирүү учурунда байкалган координацияланган регенерация түрүн жаратышы мүмкүн эмес.

калория чектөө

Өнөкөт калорияны чектөө (CR) жана белгилүү бир аминокислоталар жетишсиз диеталар мезгил-мезгили менен орозо кармоодон абдан айырмаланса да, алар орозо кармоо жана FMD менен азыктандыруучу заттардын аздыр-көптүр тандалма чектөөлөрүн бөлүшөт жана алардын антиракка каршы таасирлери бар81,89-112. CR адатта нормалдуу калорияны керектөөдөн энергия керектөөнүн өнөкөт 20-30% кыскарышын камтыйт, бул адамга нормалдуу салмакты кармап турууга мүмкүндүк берет113,114. Бул приматтар108,109,114, анын ичинде моделдик организмдердин жүрөк-кан тамыр тобокелдик факторлорун жана рак оорусун азайтууда абдан натыйжалуу.

Бирок, CR терс таасирлерин алып келиши мүмкүн, мисалы, физикалык көрүнүштүн өзгөрүшү, муздак сезгичтиктин жогорулашы, күчтүн төмөндөшү, этек кирдин бузулушу, тукумсуздук, либидо жоготуу, остеопороз, жарааттын жай айыгышы, тамак-ашка болгон кызыгуу, кыжырдануу жана депрессия. Рак менен ооруган бейтаптарда бул туура эмес тамактанууну күчөтүшү мүмкүн жана ал сөзсүз түрдө арык дене массасынын ашыкча жоготууга алып келиши мүмкүн деген олуттуу кооптонуулар бар18,113-116. CR орозо кармаган кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт, бирок алар нормалдуу чегинде кала берет114. Адамдарда өнөкөт CR IGF1 деңгээлине таасир этпейт, эгерде орточо протеиндик чектөө да ишке ашырылбаса117.

Изилдөөлөр Сен кеседен клеткаларда mTORC1 белги кыскартуу, CR да ДНК damage118,119 тартып камдык ичеги клеткалар коргойт жана алардын сабагы клетка милдетин өрчүндөйт көрсөтөт, бирок, башка органдарда жактаган калыбына келтирүү таасири да ККМ тарабынан такталып же жокпу, белгисиз. Ошентип, колдо бар маалыматтар, орозо жана FMDs айырмаланып, балким, бир KD же ККМ менен жанын кашайтып жиберди да күчтүү болгон зат, калыбына келтирүү жана коргоо түзө деп божомолдошот.

Терапиядагы орозо жана FMD: гормон жана метаболит деңгээлине таасири

Адатта, орозо жооп байкалат гормондорду жана метаболиттерди жүгүртүүдөгү көлөмдөрүнүн өзгөрүшү көптөгөн ысыкка таасирлер (башкача айтканда, глюкоза кыскарган тепкичтери, IGF1, инсулинден да, лептина жана адипонектинанын көбөйгөн денгейй) 23,120,121 жана / кылууга мүмкүнчүлүк бар же терс таасирин сергек кыртыштарынын корголушунда чамасы үчүн (ошол IGF1 жана глюкоза көлөмүн кыскарткан жатат). ketone органдары гистон deacetylases (HDACs) тоскоол болот, анткени, ketone органдарынын, орозо айынан өсүшү жай шишик өсүшүнө жардам жана нъгъъ mechanisms122 аркылуу чектөөсүн колдой алат.

Бирок, кетон денесинин acetoacetate BRAF123 мутацияланган меланомалар сыяктуу кээ бир шишиктердин өсүшүн азайтуунун ордуна, тездетүү үчүн көрсөтүлдү. Орозо кармоонун жана ШМСнын ракка каршы пайдалуу таасирине эң күчтүү далилдер бар өзгөрүүлөр IGF1 жана глюкозанын деңгээлинин төмөндөшү болуп саналат. Молекулярдык деңгээлде орозо кармоо же FMD клетка ичиндеги сигнал каскаддарын азайтат, анын ичинде IGF1R�AKT�mTOR�S6K жана cAMP�PKA сигнализациясы, аутофагияны жогорулатат, нормалдуу клеткаларга стресске туруштук берүүгө жардам берет жана антиракка каршы иммунитетти көтөрөт25,29,56,124

Түрдүү стресс-каршылык: химиотерапия Tolerability жогорулатуу

Мындай Рас жана Sch9 (сүт эмүүчүлөрдүн S6K иш orthologue) Кээ бир ачыткы oncogene orthologues, модель organisms27,28 стрессти каршылык азайтууга алат. Мындан тышкары, жандантууга IGF1R, АККга, PI3KCA же AKT, же PTEN inactivate болбосо, адам cancers10 көпчүлүк болуп саналат. Менен бирге, бул ачкачылык ичинде химиотерапиялар клетка стрессти, туруштук берүүгө жөндөмү жагынан кадимки клеткаларга салыштырмалуу рагы менен карама-каршы таасир турган гипотезаны алып келди. Башка сөз менен айтканда, ачкачылык алып келиши мүмкүн бир түрдүү нормалдуу жана рак клеткалары арасындагы стресс-каршылык (DSR).

DSR гипотезасына ылайык, кадимки клеткалар ачкачылыкка байланыштуу пролиферациянын жана рибосоманын биогенезин жана / же ассамблея гендерин төмөндөтүп, клеткаларды өзүн-өзү тейлөө режимине өтүүгө мажбурлайт жана аларды химиотерапия, радиотерапия жана башка уулуу заттардын зыянынан коргойт. Ал эми, рак клеткаларында өзүн-өзү сактоо режими онкогендик өзгөрүүлөр аркылуу алдын-алынат, бул стресске жооп берүүчү жолдордун конституциялык тормозун жаратат12 (Сүр. 1). DSR моделине, кыска мөөнөттүү ачкачылыкка же прото-онкогендин жок болушуна ылайык келет homologues (Башкача айтканда, Sch9 же эки Sch9 жана Ras2) Saccharomyces cerevisiae жана кычкылданууга стресс же химиотерапия дары каршы 100 эсеге чейин коргоо көбөйгөн constitutively активдүү oncogene билдирген ачыткыч клетка менен салыштырганда утурлама Ras2val19.

Окшош материалдар сүт эмүүчүлөрдүн камераларында алынган: суутек перекиси же cyclophosphamide тартып уулуулугун каршы негизги чычкан нейроглия клеткаларынын корголуучу аз глюкоза каражаттары (а prooxidant канындагы) тобокелдигин, ал эми чычкан, чычкан, адам glioma жана нейробластома рак клеткасы линияларын коргоо эмес. Бул байкоо ылайык, бир 2-күн орозо натыйжалуу эмес орозо чычкандар менен салыштырганда жогорку дозасы etoposide менен мамиле чычкандардын аман кёбёйгён жана нейробластома уланышын көбөйдү allograftbearing эмес орозо шишик-жемиш mice12 салыштырмалуу чычкан.

Кийинки изилдөөлөр орозо кармоого жооп катары кыскартылган IGF1 сигналы баштапкы глияны жана нейрондорду коргойт, бирок глиома жана нейробластома клеткаларын циклофосфамидтен жана про-оксиданттык кошулмалардан коргойт жана чычкан эмбриондук фибробласттарын доксорубицинден коргойт. Боордун IGF29 жетишсиздиги (LID) чычкандары, боордун шарттуу Igf1 гени жок кылынган трансгендик жаныбарлар, айлануудагы IGF1 деңгээлдеринин 70-80% төмөндөшүн көрсөткөн (чычкандарда 1 сааттык орозодо жетишилген деңгээлге окшош) 72, сыноодон өткөн төрт химиотерапиянын үчөө дары, анын ичинде доксорубицин.

Гистологиялык изилдөөлөр доксорубицин менен шартталган жүрөктүн миопатиясынын белгилерин доксорубицин менен дарыланган көзөмөлдөө чычкандарында гана көрсөткөн, бирок LID чычкандарында эмес. Доксорубицин менен дарыланган меланома көтөрүүчү жаныбарлар менен жүргүзүлгөн тажрыйбаларда, көзөмөлдөө жана LID чычкандарынын ортосунда оорунун күчөшү боюнча эч кандай айырмачылык байкалган эмес, бул рак клеткалары IGF1 деңгээлинин төмөндөшү менен химиятерапиядан корголбогонун көрсөткөн. Дагы бир жолу, шишик бар LID чычкандары доксорубициндин уулуулугун көтөрө алгандыгынан улам, көзөмөлдөөчү жаныбарларга салыштырмалуу укмуштуудай жашоо мүмкүнчүлүгүн көрсөттү29. Ошентип, жалпысынан алганда, бул натыйжалар IGF1дин регуляциясы орозо химиотерапиянын көтөрүмдүүлүгүн жогорулатуучу негизги механизм экендигин тастыктады.

Эки дексаметазон жана гөчө ингибиторлору каршы какыртуучу катары көп ракты дарылоо, же алардын натыйжалуулугун пайдаланылат жана Анти-allergics (Башкача айтканда, кортикоиддер) же алардын ысыкка касиеттери (башкача айтканда, кортикоиддер жана гөчө ингибиторлору). Бирок, алар, негизинен, бир жана көп терс таасирлери орду менен чектелип жатат hyperglycaemia. глюкоза cAMP PKA көбөйгөн деген түшүнүк менен шайкеш келет белги канындагы drugs12,26,126 менен ууланышына туруктуулугун төмөндөтөт, эки дексаметазон жана rapamycin чычкан cardiomyocytes жана mice26 жылы doxorubicin уулуу жогорулатуу. Кызыктуусу, ал орозо кармап же инсулин injections26 да арасында глюкоза көлөмүн кыскартуу аркылуу мындай ууландыргычтыкка жокко мүмкүн болду.

Бул интервенциялар PKA активдүүлүгүн азайтып, AMPK активдүүлүгүн жогорулатат жана ошону менен EGR1ди активдештирет, бул cAMP� PKA сигналы EGR1 аркылуу орозо кармоодон келип чыккан DSRге ортомчулук кылганын көрсөтөт (26-бер.). EGR1 ошондой эле кардиопротектордук пептиддердин экспрессиясын өбөлгө түзөт, мисалы, жүрөк кыртышында атриалдык натриуретикалык пептид (ANP) жана B тибиндеги натриуретикалык пептид (BNP), ал доксорубицинге каршылык көрсөтүүгө өбөлгө түзөт. Андан тышкары, орозо жана/же FMD чычкандарды аутофагияны күчөтүү аркылуу доксорубицин менен шартталган кардиомиопатиядан коргой алат, ал дисфункционалдык митохондрияларды жок кылуу жана уулуу агрегаттарды жок кылуу аркылуу реактивдүү кычкылтек түрлөрүн (ROS) өндүрүүнү азайтуу аркылуу клетканын ден соолугун чыңдай алат.

Химиотерапиянын клеткалардагы ууландырылышын азайтуудан жана химиотерапия менен дарыланган чычкандардын жашоосун жогорулатуудан тышкары, орозонун циклдары сөөктүн чучугун калыбына келтирет жана циклофосфамидден келип чыккан иммуносупрессиянын алдын алат жана PKAга байланыштуу жана IGF1ге байланыштуу. Ошентип, клиникага чейинки ынанымдуу натыйжалар химиотерапиянын көтөрүмдүүлүгүн жогорулатуу жана негизги терс таасирлерден алыс болуу үчүн орозонун жана ШМДнын мүмкүнчүлүктөрүн көрсөтөт. Баштапкы клиникалык маалыматтар бул потенциалга дагы колдоо көрсөтө тургандыктан, клиникага чейинки изилдөөлөр TEAE менен рандомизацияланган клиникалык изилдөөлөрдө FMDлерди баалоо үчүн күчтүү негиз түзөт.

Түрдүү Стресс маа-: Рак клеткаларынын өлүмүн жогорулатуу

жалгыз колдонулган болсо, орозо кармап, FMDs, анын ичинде көпчүлүгү азык-чаралар, рак агат каршы таасири чектелүү болгон. түрдүү стресс маа- (DSS) гипотеза боюнча, экинчи дарылоо же болбосо орозо FMDs айкалышы көп promising11,12 болуп саналат. Бул гипотеза рак клеткалары чектелген кычкылтек менен аш болумдуу топтолушунун ылайыкташууга жөндөмсүздүгү, ал эми алдын ала, рак клеткаларынын көптөгөн түрлөрү, орозо жана химиотерапия биригиши менен түзүлгөн азык-кем жана уулуу чөйрөдө жашап мүмкүндүк берген өзгөртүүлөрдү аткарууга жөндөмдүү эмес , Мисалы. эмчек рагы менен алгачкы эксперимент, • Мелонама жана glioma клеткалары fasting11,12 жооп жайылтпоо-байланыштуу ген же рибосома биогенези жана жамаат ген сөз бир парадокс жогорулатууга табылган. Мындай өзгөрүүлөр күтүлбөгөн AKT жана S6K кошулуу менен коштолгон, бир зээндүү ROS жана ДНК жабыркоосуна өндүрүү жана бир маа- 11 (DSS аркылуу) ДНК-зыян дары.

Биз үч күн орозо кармап же негизги негизги механизми катары FMDs улам IGF1 жана глюкоза баскычтарда мындай туура эмес, анын ичинде өзгөрүү шартына рагы клеткаларынын жооп кыскартуу карайт ысыкка бул диетикалык кийлигишүүлөрдүн касиеттери жана ракка каршы дарылоонун нормалдуу жана зыяндуу клеткаларга тийгизген таасирин бөлүү үчүн алардын пайдалуулугу (11,12-сүрөт). DSS гипотезасына ылайык, орозонун мезгил-мезгили менен целлюлитикалык циклдер көптөгөн түрлөрдүн өсүшүн басаңдатуу үчүн жетиштүү. шишик чычкандагы катуу шишик клеткаларынын линияларынан тартып лимфоиддик лейкоздун клеткаларына чейинки клеткалар жана эң негизгиси рак клеткаларын химиотерапевтиктерге, радиотерапияга жана тирозинкиназа ингибиторлоруна (TKIs) сенсибилизациялоо үчүн 11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Глюкозанын болушун азайтуу жана май кислотасынын ?-кычкылданышын жогорулатуу менен орозо же FMDs ошондой эле аэробдук гликолизден (Варбург эффектиси) рак клеткаларында митохондриялык кычкылдануу фосфорлануусуна өтүүгө көмөктөшөт, бул эң аш болумдуу чөйрөдө рак клеткаларынын өсүшүн камсыз кылуу үчүн зарыл50 (2-сүрөт). Бул которуу митохондриялык респиратордук активдүүлүктүн жогорулашынын натыйжасында ROS өндүрүшүнүн11 көбөйүшүнө алып келет, ошондой эле гликолизден жана пентоза фосфат жолунан глутатион синтезинин төмөндөшүнөн улам клеткалык редокс потенциалынын төмөндөшүн камтышы мүмкүн. ROS жогорулатуунун жана антиоксиданттык коргоону азайтуунун биргелешкен эффектиси рак клеткаларында кычкылдануу стрессин күчөтөт жана химиотерапевтиктердин активдүүлүгүн жогорулатат. Белгилей кетчү нерсе, жогорку лактат өндүрүшү көрсөткөн жогорку гликолитикалык активдүүлүк рактын бир нече түрлөрүндө агрессивдүүлүктү жана метастаздык ыктуулукту болжолдогондуктан50, орозо кармоонун же FMDдин Варбургга каршы таасирлери агрессивдүү жана метастаздуу рактарга каршы өзгөчө эффективдүү болушу мүмкүн.

Мындан тышкары, зат өзгөрүшүнө жараша, орозо кармап же FMDs DSS уйку бездин рагы клеткаларында көмөк башка өзгөрүүлөрдү ашыгышат. Орозо билдирүү көлөмүн көбөйтөт equilibrative нуклеозид ташуучу 1 (ENT1), плазма мембранасы аркылуу гемцитабинди ташуучу, бул дары-дармектердин иштешин жакшыртууга алып келет128. Көкүрөк рагы клеткаларында орозо REV2, ДНК-полимераза жана p3-милдеттүү протеин1нин SUMO53 ортомчулугунда жана / же SUMO127 ортомчулугунда модификацияланат1. Бул өзгөртүү REV53нин p53 ингибирлөө жөндөмүн төмөндөтүп, про-апоптотикалык гендердин p2-арачылыгы менен транскрипциясын күчөтүп, акыры рак клеткасынын жок болушуна алып келет (2-сүрөт). Орозо, ошондой эле, көп колдонулган ТКИнин рак клеткасынын өсүшүн жана / же өлүмдү токтотуу мүмкүнчүлүгүн жогорулатып, MAPK белги берүүчү ингибирлөөсүн күчөтүп, ошону менен E17,54F транскрипциясы факторуна көз каранды болгон гендин экспрессиясын бөгөп, глюкозаны колдонууну азайтуу менен XNUMX.

Акыр-аягы, орозо лептина алуучуга жана анын ылдый upregulate болот белги протеин PR / SET домени 1 (PRDM1) аркылуу башталат жана В клеткасынын жана Т клеткасынын курч лимфобластикалык прогрессиясын жайлатат лейкоз (БҮТ), бирок курч myeloid эмес, лейкоз (AML) 55. Кызыгы, көз карандысыз изилдөө B клеткасынын прекурсорлору PAX5 жана IKZF1 транскрипциясы факторлору тарабынан берилген глюкоза жана энергия менен камсыздоодогу өнөкөт чектөө абалын көрсөтөт (шилтеме 130). В-клеткага чейинки ALL учурларынын 80% ашык учурларында кездешкен ушул эки белокту коддогон гендердин мутациясы глюкозаны кабыл алууну жана ATP деңгээлин жогорулатты. Бирок, PAB5 жана IKZF1ди preB-ALL клеткаларында калыбына келтирүү энергетикалык кризиске жана клеткалардын жок болушуна алып келген. Мурунку изилдөө менен бирге, бул иш БААРЫ орозо же FMD натыйжалуулугун текшерүү үчүн жакшы клиникалык талапкер өкүлү, орозо менен белгиленген азык-түлүк жана энергия чектөө сезгич болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат.

Белгилей кетчү нерсе, рак клеткаларынын көптөгөн түрлөрү, анын ичинде AML29, орозо кармоо же FMDs менен шартталган метаболикалык өзгөрүүлөрдү айланып өтүү аркылуу каршылыкка ээ болушу мүмкүн, бул мүмкүнчүлүк көптөгөн рактарды мүнөздөгөн метаболизмдик гетерогендүүлүк менен дагы көбөйөт129. Ошентип, жакынкы келечектеги негизги максат биомаркерлердин жардамы менен бул тамактануу режимдерине өтө сезгич рак түрлөрүн аныктоо болот. Башка жагынан алып караганда, стандарттуу терапиялар менен айкалышканда, орозо кармоо же FMDs сейрек рак чычкан моделдеринде каршылыкка ээ болгон жана химиотерапия менен бирге орозо кармоого каршылык да in vitro изилдөөлөрүндө сейрек кездешет, бул терапияларды аныктоонун маанилүүлүгүн баса белгилеп: FMDs менен айкалышканда, рак клеткаларына каршы күчтүү уулуу таасирин тийгизет.

Орозонун же шарп менен ысыкка каршы иммунитети жогорулатуу

Акыркы маалыматтар өздөрү да, орозо кармап же FMDs сунуш жана химиотерапия менен бирге кыйла даражада, иммундук аталары өнүктүрүүгө демилге жана жайылтуу шишик ар кандай механизмдер аркылуу иммундук чабуул25,56,60,124. Бир FMD HO1 экспрессиясын төмөндөтүп, кычкылдануу зыянынан жана апоптоздон коргой турган протеин in vivo рак клеткаларында, бирок кадимки клеткалардагы HO1 экспрессиясын жөнгө салат124,131. Рак клеткаларындагы HO1 регуляциясы CD8 + шишик-инфильтрацияланган лимфоциттерге көз каранды цитотоксикалуулугун жогорулатуу менен FMD козголгон химосенсибилизацияны жүргүзөт, бул жөнгө салуучу Т-клеткаларынын регуляциясы менен көмөктөшүшү мүмкүн124 (2-сүрөт). Орозо кармоо же ащы илдеттерди жана CR миметикасын ракка каршы иммундук көзөмөлдү өркүндөтүү жөндөмүн тастыктаган дагы бир изилдөө орозо же ащы шишиктин ракка каршы таасири компетенттүү, бирок аутофагия жетишсиз ракка тиешелүү болушу мүмкүн экендигин билдирет56. Акыры, чычкан ичегисинин рак оорусунун моделинде 2 жума бою кезектешип орозо кармоонун акыркы изилдөөсү рак клеткаларындагы аутофагияны активдештирип, CD73 экспрессиясын жөнгө салып, натыйжада рак клеткалары тарабынан иммуносупрессивдүү аденозиндин өндүрүлүшүн азайтарын көрсөттү60. Акыр-аягы, орозо аркылуу CD73 жөнгө салуу макрофагдын M2 иммуносупрессивдүү фенотипке өтүүсүн алдын алуу үчүн көрсөтүлгөн (Сүр. 2). Ушул изилдөөлөрдүн негизинде иммундук текшерүү ингибиторлорунун ордуна 132, рак илдетине каршы вакциналар же башка дары-дармектердин ордуна же алар менен айкалышкан аша оорулары пайдалуу болушу мүмкүн деп божомолдоо кызыктуу. ысыкка иммунитети бир шарттуу chemotherapeutics133, анын ичинде.

Чычкан түзүү менен да жардам Ленар

Жалпысынан, метастатикалык рактын моделдерин кошо алганда, жаныбарлардын рагынын моделдериндеги орозо же ащы илдеттерди клиникалык изилдөөлөрдүн натыйжалары көрсөткөндөй, мезгил-мезгили менен орозо же FMDлер плеотроптук анти рак оорусунун натыйжаларына жетишип, коргоочу жана калыбына келтирүүчү таасирлерди көрсөтүп, химиотерапевтикалык жана TKI активдүүлүгүн күчөтүшөт. көп органдарда2. Ошол эле кесепеттерге орозо жана / же ащы тумоолорсуз жетишүү үчүн алгач идентификация талап кылынат, андан кийин бир нече эффективдүү, кымбат жана тез-тез ууландыруучу дары-дармектер колдонулат жана балким дени сак клеткалардын корголушуна алып келбейт. Белгилей кетчү нерсе, кеминде эки изилдөөнүн жыйынтыгында орозо химиотерапия менен айкалышкан дарыланган жаныбарлардын ырааттуу бөлүгүндө толук шишик регрессияларына же узак мөөнөткө жашоого жетишкен жалгыз кийлигишүү болду22,25

Өнөкөт Шончалай да көрсөткөн шишик монотерапия катары колдонулганда өсүүнү кечеңдетүүчү эффект, айрыкча мээ рагы чычкан моделдеринде77,78,80-82,84,134. Өнөкөт КДда сакталган чычкандардагы глиомалар гипоксия маркеринин карбон ангидразасынын 9 жана гипоксиянын индукцияланган факторунун 1? экспрессиясын, ядролук фактордун-?B активдешүүсүн жана кан тамыр маркеринин экспрессиясын азайткан (башкача айтканда, кан тамыр эндотелийинин өсүү фактору рецепторунун 2, матрицалык металлопротеиназа 2 жана виментин)86. Глиоманын интракраниалдык чычкан моделинде КД менен азыктанган чычкандар көбөйгөн шишик-жалкоолук негизинен CD8 + T клеткалары ортомчу болгон тубаса жана адаптацияланган иммундук жооптор79. КДлар глиома, өпкө рагындагы карбоплатиндин, циклофосфамиддин жана радиотерапиянын активдүүлүгүн жакшыртары көрсөтүлгөн жана нейробластома чычкан моделдери73�75,135. Мындан тышкары, акыркы изилдөө КД PI3K ингибиторлору72 менен бирге абдан пайдалуу болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат. инсулин бөгөт коюу менен белгиБул агенттер боордо гликоген барары жайылтуу, ошондой эле убактылуу алып келет алдын скелет булчуъга глюкоза жолдорун, hyperglycaemia жана уйку безинен компенсациялык инсулин чыгарууга ("инсулин пикири" деп аталган көрүнүш). Өз кезегинде бул көтөрүү айрыкча инсулин каршылыгы бар пациенттерде узакка созулушу мүмкүн болгон инсулин деңгээлинде PI3K�mTOR кайра активдештирет. белги in шишиктерОшентип, катуу PI3K Ингибиторы пайда чектеген. А KD бул дары жооп инсулин-пикир алдын алуу жана катуу чычкан алардын антисептикалык ишин жакшыртуу үчүн абдан натыйжалуу болушу көрсөтүлгөн. Акыр-аягы, бир murine шишик кысымы тууралуу к³б¼л³кт¼ модели (MAC16 шишиктер) бир изилдөөгө ылайык, Шончалай cancer85 менен ооруган бейтаптарды май жана азык-майы дене массасынын болушунун алдын алуу мүмкүн.

CR генетикалык чычкандын рагы моделдеринде, стихиялуу шишик бар чычкан моделдеринде жана канцероген менен шартталган рак чычкан моделдеринде, ошондой эле маймылдарда 91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136. Ал эми, изилдөө орто жаштан баштап CR чындыгында C138Bl/57 чычкандарында плазма клеткаларынын жаңы пайда болушун көбөйтөрүн аныктады6. Бирок, ошол эле изилдөөдө, CR максималдуу өмүрүн болжол менен 139% га узарткан жана рак оорусунун байкалган өсүшү CR дуушар болгон чычкандардын узак өмүр сүрүшүнө байланыштуу болгон. шишик-жемиш CR дуушар чычкандар өлүп, пайыздык шишик-жемиш каза CR дуушар чычкандар. Ошентип, жазуучулар CR, балким, жылдыруу жана / же иштеп жаткан иммундук рактын жылган ёскюрбей деген тыянакка келишкен. кемирүүчүлөрдүн рак оорусун алдын алуу үчүн, алардын жөндөмү жагынан үзгүлтүктүү ККМ менен өнөкөт CR салыштыруу мета-анализ үзгүлтүктүү CR генетикалык инженердик чычкан моделдер алда канча натыйжалуу болот деген жыйынтыкка келген, бирок химиялык жасалма чычкан models90 аз натыйжалуу болуп саналат. CR жай көрсөтүлгөн шишик өсүшү жана / же энелик безинде жана уйку бези cancer140,94 жана neuroblastoma81, анын ичинде ар түрдүү рак чычкан моделдер менен чычкан уланышын узартуу үчүн.

Маанилүүсү, CR бир antiIGF1R греч (ganitumab) простата cancer141, HRAS-G135Vtransformed өлбөс бала чычкан бөйрөк эпителий cells12 боюнча xenografts менен нейробластома cells100 каршы cyclophosphamide жана autophagy ингибитор каршы иш-аракеттеринин, анын ичинде бир нече рак моделдер антисептикалык дарылоо, ишин жакшыртуу. Бирок, CR же антисептикалык ыкмалар менен бирге бир KD орозо аз натыйжалуу болуп саналат. жалгыз орозо айырмаланып бир чычкан изилдөө, деп таап, CR жалгыз GL26 чычкан gliomas өсүп лдына өсүшүн төмөндөтүү үчүн алган жок, бул, дагы бир жолу кыска мөөнөттүү орозо айырмаланып, CR Жылкыда 4T1 төш каршы cisplatin ишин жогорулатуу эмес, tumours51. Ушул эле изилдөөдө, орозо кармап, ошондой эле КРнын жана doxorubicin51 менен tolerability жогорулатуу боюнча KD караганда кыйла натыйжалуу болгон. орозо кармап же шарп, CR жана KD мүмкүн акт боюнча жана бири-бирин кайталаган байытып да белги жолдорду, орозо кармап же шарп, балким, бир нече күн максималдуу мөөнөтү жөнүндө аны абдан курч баскычында дагы кескин түрдө мындай механизмдерди таасирин тийгизет.

refeeding баскыч мүмкүн, андан кийин пайда бүткүл организмдин гомеостаз абалында калыбына келтирүү эмес, таанууга жана алып салууну өбөлгө болот механизмдерин, ошондой эле күч жана жандыруу шишик жана дени сак клеткаларды калыбына. CR жана негизги жүктү жана көбүнчө прогрессивдүү салмак жоготууга киргизүү, ал эми бир KD орто алат өнөкөт чараларды азык-сезүү жол жемелеп, балким, антисептикалык дары таасирин жакшыртуу үчүн зарыл болгон кээ бир босогону жеткен жок, бар. CR жана KD рак менен ооруган өнөкөт ашка режим ишке ашыруу жана, кыязы, аюу саламаттык тобокелдиктер үчүн кыйын эле. CR, кыязы, стероиддик гормондордун арык дене массасынын азайтуу жана оор жоготууга жана, балким, иммундук function142 алып келет. Өнөкөт Шончалай ошондой болсо да, анча оор эмес тарап effects143 менен байланышкан. Ошентип, стандарттуу ыкмалар менен бирге колдонулат кем 5 күн бою мезгил-мезгили менен, орозо жана шарп ирекет анын терс таасирлерин азайтуу рак дарылоону жакшыртуу боюнча зор мүмкүнчүлүккө ээ. Белгилей кетчү жагдай, бул мезгил-мезгили менен FMDs, өнөкөт Шончалай айкалыштыруу таасирин изилдөө боюнча маанилүү болот жана , атап айтканда, мындай glioma сыяктуу агрессивдүү Ракты дарылоо үчүн стандарттуу дарылоо.

Рак алдын алуу боюнча Орозо жана FMDs

өнөкөт CR жана мезгил-мезгили менен, орозо жана / же Ооздун адамдардын рак-алдын алуу натыйжаларды бериши мүмкүн деп жаныбарлар эпидемиологиялык изилдөөлөр жана изилдөөлөр monkeys108,109,144, анын ичинде, жана адамдар түшүнүккө колдоо. Ошентсе да, CR деле ылайык маселелери жана мүмкүн болгон кошумча effects115 кесепетинен жалпы калктын ишке ашырылышы мүмкүн. Алсак, тамак-аш жана далилдүү негизде сунуш артык (же качуу үчүн), ошондой эле рак болуу коркунучун азайтып, жашоо сунуштар established6,8,9,15 болуп жатат, ал эми максат азыр аныктоо жана, балким, ошондой эле көз жумуп, аз мезгил-мезгили менен азык-режимдери стандартташтыруу же эч бир терс таасирлери жана клиникалык изилдөөлөр алардын рак-алдын алуу натыйжалуулугун баалоо.

Мурда айтылгандай, шарп стадиялары IGFBP1 IGF1 жана глюкоза жана upregulation менен downregulation себеп ketone органдар, өзүн-өзү орозо улам окшош өзгөртүүлөр жана орозо response22 менен Эпке болуп саналат. Качан C57Bl / 6 чычкандар (өзүнөн-өзү бул иштеп чыгуу шишиктер, Биринчи кезекте lymphomas, ошондой эле, алар жаш) ушундай Ооздун орто жашында баштап 4 күн айына эки жолу жана шарп айлануу ортосундагы мезгилде бир ад либитум диета, шишик оорусу контролдоо боюнча чычкандар болжол менен 70% чейин кыскарды тойгузган Ооздун тобунун чычкандар менен диета болжол 40% га чейин (жалпы 43% кыскартуу) 22. Мындан тышкары, шарп 3 ашуун айга жылдырылды шишик байланыштуу каза болгон, ал эми бир нече анормалдуу ооруларды менен малдын саны көп экенин көрсөтүп, шарп чычкандардын караганда контролдук топто үч жогору болгон шишиктер Ооздун чычкандардын аз агрессивдүү же пайдалуу болгон.

4 ай жалпы орто жаштагы чычкандар ишке ашырылган кошумча күндүк орозо кармап, бир мурунку изилдөө, ошондой эле Lymphoma менен ооруп калуунун кыскарган сыланып, 33% (Чычкандар)% 0 үчүн аны алып (орозо деп табылган жаныбарлар) 145, изилдөө кыска убакытка созулган, анткени бул орозо дешчү же жокпу, белгисиз тоскоолдук же жөн эле кеч болсо да, шишик баштоосу. Мындан тышкары, кошумча-күн орозо чычкандардын жогоруда сүрөттөлгөн Ооздун эксперимент айына гана 15 күн бою тамак чектелүү берилген бир диета жайгаштырылган-жылы, ал эми толугу менен суу гана орозо айына 8 күн жүктөйт. адамдардын, 3 бир 5-күнү Ооздун айына бир жолу ирекет бир Ооздун мезгил-мезгили менен пайдаланууга мүмкүн болгон болушу мүмкүн деп көрсөтүү менен, бул markers1 бийик баскычтарында менен сабактар ​​боюнча ич ашыкча жана сезген белгилерин, ошондой эле IGF62 жана глюкоза гээлин азайтууга көрсөтүлдү үчүн алдын алуучу таасирлери семирүү менен байланышкан же анын сезген-байланыштуу, бирок ал mice22 үчүн көрсөтүлгөн сыяктуу эле, ошондой эле башка адамдар менен рак.

Ошондуктан, коркунучтар боюнча Ооздун күчүнө боюнча клиникалык маалыматтар менен бирге Клиникага чейинки изилдөөлөрдүн келечектүү натыйжалары кары-байланышкан оорулар, анын ичинде cancer62, ошондой эле, рактын алдын алуу үчүн, балким, натыйжалуу шайман катары FMDs келечектеги колдонуусу клиникалык изилдөөлөр жардам бергенден башка, кары-байланышкан адамдардын өнөкөт шарттары.

Онкология клиникалык колдонулуучулугу

химиотерапия бейтаптарды Төрт техникалык орозо изилдөөлөр жана FMDs today52,53,58,61 карата жарыяланды. химиотерапия төмөнкү ыктыяры чейин жана / же 10hours чейин 140hours чейин орозо тутушту + иш 56 ооруган рак ар кандай түрлөрү менен диагноз менен катар, анын ичинде эмчек, простатит, безинде, жатын, өпкө жана тамак шишиктери рак, эч кандай олуттуу терс таасирлери менен шартталган ачарчылык менен lightheadedness reported58 эле эмес, өзүн-өзү орозо менен. менен орозо жок химиотерапияны адамдар бейтаптар (алты) орозо кармап жатканда чарчоо, алсыздык жана ичеги-терс окуялардын бир кыйла азайгандыгын айтышты. Мындан тышкары, рак прогрессия бааланышы мүмкүн болгон адамдар менен ооруган, орозо шишик көлөмүндө же шишик маркерлер менен химиотерапия-жасалма азайган тоскоол болгон эмес. Башка бир изилдөө боюнча, HER13 (ошондой эле ERBB2 деп аталган) менен аялдар 2 терс, этап II / III, көкүрөк рагы нео-ракта taxotere алып, adriamycin жана cyclophosphamide (TAC) химиотерапия алдында орозо (суу) 24hours жана башталган химиотерапия кийин шпионду же стандарттык guidelines52 ылайык, тамак-аш керек.

Кыска мөөнөттүү орозо жакшы кабыл алынган жана химиотерапиядан 7 күндөн кийин эритроциттердин жана тромбоциттердин орточо санынын төмөндөшүн азайткан. Кызыктуусу, бул изилдөөдө ?-H2AX деңгээли (ДНКнын бузулушунун белгиси) химиотерапиядан кийин 30 мүнөттөн кийин орозо кармабаган бейтаптардагы лейкоциттерде жогорулаган, бирок орозо кармаган бейтаптарда эмес. Платинага негизделген химиотерапиядан өткөн пациенттерде орозо кармоонун дозасын жогорулатууда 20 пациент (негизинен уротелий, энелик бездин же эмчек рагы үчүн дарыланган) 24, 48 же 72 саатка орозо кармоо үчүн рандомизацияланган (химиотерапиядан 48 саат мурун жана химиотерапиядан кийин 24 саатка бөлүнгөн). )53. Техникалык-экономикалык критерийлер (ашыкча уулуулугу жок орозо мезгил ичинде күнүнө керектөө? 200kcal ар бир когорта алты субъекттердин ичинен үч же андан көп аныкталган) аткарылган. Орозо кармоого байланыштуу уулуу заттар ар дайым эле класс 2 же төмөн, таралган болуп чарчоо, баш оору жана баш айлануу. Мурунку изилдөөдөгүдөй эле, кыскарган ДНК жабыркоосуна дегенде 48hours үчүн орозо субъектинен өмүрлөрү менен (куйруктуу тамганы тарабынан аныкталган эле) (гана 24hours үчүн орозо субъекттери менен салыштырганда), ошондой эле бул кичинекей сот табылышы мүмкүн. Мындан тышкары, бир гана 3hours да документалдык үчүн орозо ким 4 жана 48hours салыштырмалуу үчүн орозо бейтаптар аз класстын 72 же класстын 24 neutropenia карай nonsignificant багыт.

Жакында эле, бир клиникалык изилдөөлөр жана перси клиникалык сыноо 34 бейтаптар боюнча жалпы химиотерапия жашоосу жана терс таасирлери сапаты боюнча Ооздун кесепетин төш же энелик безинде cancer61 менен баалоо жүргүзүлдү. Ооздун турган күн Калорияны <400 ккал, биринчи кезекте ширелер жана сорполор менен, химиотерапия башталганга чейин 36-48 саат мурун баштап жана химиотерапия аяктагандан кийин 24 саатка чейин созулат. Бул изилдөөдө, FMD химиотерапиядан келип чыккан жашоонун сапатынын төмөндөшүнө жол бербей, чарчоону азайткан. Дагы бир жолу, ШМС боюнча олуттуу терс көрүнүштөр катталган жок. Учурда АКШ жана Европанын ооруканаларында, биринчи кезекте, эмчек же простата безинин рагы менен ооруган бейтаптарда химиотерапия же активдүү дарылоонун башка түрлөрү менен айкалыштырылган FMD бир нече башка клиникалык сыноолор уланууда63,65-68. Бул бир колдуу клиникалык изилдөөлөр ШМСтын коопсуздугун жана максатка ылайыктуулугун баалоо же рандомизацияланган клиникалык изилдөөлөр, же химиотерапиянын уулуулугуна FMD таасирине же химиотерапия учурунда бейтаптардын жашоо сапатына багытталган. Бардыгы болуп, бул изилдөөлөр азыр 300дөн ашуун бейтаптарды каттады жана алардын биринчи натыйжалары 2019-жылы жеткиликтүү болот деп күтүлүүдө.

Клиникасында кыйынчылыктар

мезгил-мезгили менен орозо же онкология боюнча FMDs изилдөө, атап айтканда, азык-режимдин бул түрү начар, sarcopenia бөлүнүп турган болсо карата тынчсызданып куру эмес, жана ыкталган же алсыз бейтаптардагы кахексия (мисалы, химиотерапиянын натыйжасында анорексия пайда болгон бейтаптар) 18,19. Бирок, химиотерапия менен айкалышкан орозо кармоонун клиникалык изилдөөлөрүндө оор (3-даражадан жогору) арыктоо же туура эмес тамактануу учурлары билдирилген эмес жана орозо учурунда арыктаган бейтаптар, адатта, айыкканга чейин өз салмагын калыбына келтиришкен. аныкталган зыяны жок кийинки цикл. Ошого карабастан, биз алтын-стандарттык ыкмаларды колдонуу менен мезгил-мезгили менен анорексия жана тамактануу абалына баа берүүнү сунуштайбыз18,19,146-150 бул изилдөөлөрдүн ажырагыс бөлүгү болушу керек жана орозо кармаган жана/же FMD менен ооруган бейтаптардагы ар кандай тамактануунун бузулушу тез оңдолот.

Тыянактар

Мезгил-мезгили менен кармалган орозо же ащы оорулар чычкан рагынын моделдеринде ракка каршы күчтүү таасирлерди көрсөтөт, анын ичинде химиорадиотерапияны жана ТКИди күчөтүү жана ракка каршы иммунитетти күчөтүү. Шамалдын цикли өнөкөт диетикалык схемаларга караганда кыйла пайдалуу, анткени алар пациенттерге тумоонун учурунда тамак-ашты үзгүлтүксүз колдонууга, айлампалардын ортосунда кадимки тамактанууну сактоого жана кескин арыктоого жана иммундук жана эндокриндик системага терс таасирин тийгизбейт. Белгилей кетчү нерсе, өз алдынча дарылоо ыкмасы катары, мезгил-мезгили менен орозо тутуму же FMD цикли белгиленген шишиктерге каршы чектелген натыйжалуулукту көрсөтөт. Чындыгында, чычкандарда орозо же ащы химиотерапияга окшош бир катар рак ооруларынын өнүгүшүнө таасир этет, бирок бир эле учурда, рак оорусунан аман калууга алып келиши мүмкүн болгон рак дары менен айкалыштырып алынган натыйжага сейрек дал келет. Ошентип, бул чычкан моделдери11,59 сунуш кылгандай, пациенттердин раксыз жашоосун илгерилетүү үчүн эң жогорку мүмкүнчүлүктү камтыган мезгил-мезгили менен аша турган цикл айлампасын стандарттуу дарылоо ыкмалары менен айкалыштырууну сунуштайбыз.

Бул жерде бир нече себептерден улам айрыкча күчтүү болушу мүмкүн: биринчиси, рак-дармектер жана башка дарылоо натыйжалуу болушу мүмкүн, бирок, бейтаптардын бир бөлүгү рак клеткалары аман алып альтернатива зат стратегияларды кабыл үчүн жооп бербейт. Бул башка зат режимдер ого бетер оор, орозо кармап же Ооздун шарттары, анткени кемчиликтер же глюкоза өзгөрүүлөргө ылайык, колдоп, бир амино-кислота, гормондор, жана өсүү себептерден улам, ошондой эле өлүм камерадан алып келүүчү башка белгисиз жолдор бар. Экинчиден, орозо кармап же FMDs алдын алуу же каршылык алууну азайтат. Үчүнчүдөн, орозо кармап же FMDs рак дары ар кандай улам терс таасирин кадимки клеткаларды, органдарды коргоо. техникалык-экономикалык, коопсуздук жана натыйжалуулугу клиникага жана клиникалык далилдердин негизинде (IGF1, антиамерикалык май кыскартууга жана Жүрөк-кан тамыр коркунуч болуп саналат), FMDs ошондой эле рак алдын алуу боюнча изилдөө керек жөндөмдүү азык-ыкма катары пайда болот. Маанилүү келечекте маселе да аныктоого болот шишиктер Ал орозо кармап же FMDs пайда үчүн мыкты талапкер болуп саналат. Ал тургай, орозо FMDs үчүн, кыязы, анча укпаган рак түрлөрүнө да, ал дагы эле каршылык механизмдерин аныктоо жана каршылык кайра алган каражаттар менен кийлигишүүсү мүмкүн. Тескерисинче, алар ого бетер эмес, тосулуп алып келиши мүмкүн деп дагы сак, өзгөчө, калориясы жогору болсо, азыктанган башка түрлөрү менен кабыл алуу керек, өсүш кээ бир рак. Мисалы, KD көбөйөт өсүш mice123 ийүүдө BRAF менен Мелонама моделин, ошондой эле бир чычкан ТК model72-жылы оорунун ырбашын тездетүү үчүн билдирди.

Мындан тышкары, ал организмден бери аракет механизмдерин түшүнүүгө FMDs колдонуу зарыл Эгер туура эмес колдонулушу терс таасирин жаратышы мүмкүн. Мисалы, чычкандар орозо refeeding алдында күчтүү carcinogen менен мамиле, бул боор, ичеги-жылы бузук канашы өсүшүнө алып келди жана эмес орозо rats151,152 салыштырмалуу көтөн. ушул катышкан механизмдер түшүнө албасак да, бул очоктор алып келген жок болушу мүмкүн шишиктер, бул изилдөөлөр химиотерапияны дарылоо менен нормалдуу диетага кайтуу ортосундагы минималдуу 24-48 саат аралыгы химиотерапия сыяктуу уулуу дарылардын жогорку деңгээли менен орозо кармагандан кийин кайра тамактануу учурунда пайда болгон кайра өсүү сигналдарын айкалыштырбоо үчүн маанилүү экенин көрсөтүп турат. Химиотерапиядан өтүп жаткан бейтаптардагы орозо же FMD клиникалык изилдөөлөрү анын максатка ылайыктуулугун жана жалпы коопсуздугун колдойт52,53,58,61. 34 бейтапты камтыган чакан өлчөмдөгү рандомизацияланган сыноодо, FMD бейтаптарга химиотерапия учурунда жашоо сапатын сактоого жана чарчоону азайтууга жардам берген61. Кошумчалай кетсек, алдын ала маалыматтар орозо кармоонун же ШМС оорусунун азайышын болжолдоодо химиотерапия көндүрүшкөн patients52,53-жылы дени сак клеткалардын ДНКлары зыян.

Рак менен ооруган бейтаптардагы 63,65-68 ШМС боюнча жүргүзүлүп жаткан клиникалык изилдөөлөр кадимки ракка каршы агенттер менен айкалыштырып мезгил-мезгили менен берилүүчү ШИИОнун сабырдуулугун жана активдүүлүгүн жакшыртууга жардам береби же жокпу деген суроого так жоопторду берет. FMD бардык пациенттерде ракты дарылоонун терс таасирин азайтууда эффективдүү боло албасын жана бардык терапиянын эффективдүүлүгүн жогорулатуу үчүн иштебей турганын эске алуу маанилүү, бирок алар муну жок дегенде бир бөлүгү үчүн жана балким, чоң потенциалга ээ. бейтаптардын жана дары-дармектердин негизги бөлүгү үчүн. Алсыз же начар тамактанган бейтаптар же начар тамактануу коркунучу бар бейтаптар орозо кармоо же FMD боюнча клиникалык изилдөөлөргө катталбашы керек жана пациенттин тамактануу абалы жана анорексия клиникалык сыноолордо кылдаттык менен көзөмөлдөнүшү керек. тиешелүү протеиндердин ичүү, зарыл май кислоталары, майындагы жана жогорулатуу булчуъга багытталган жарыктын жана / же орточо физикалык иш-аракеттери менен минералдар мүмкүн болсо, аралаш массалык маалымат Ден-соолугу жайында бир арык денеси mass18,19 сактоо бейтаптар үчүн орозо кармап же Ооздун орбиталарында ортосундагы колдонулушу керек. Бул multimodal азык-мамиле, ал эми чала бейтаптарды коргоп, ошол эле учурда, же болбосо орозо FMDs пайдасын көбөйтүүгө болот.

Колдонулган адабияттар:

• 

• 

• 

•